Der Veteran Sam Fisher ist zurück. Doch niemals zuvor stand er einem Feind wie diesem gegenüber. Um einen geplanten Terroranschlag zu verhindern, muss er eine bösartige Terroristengruppe infiltrieren sie von innen zerstören.
Zum ersten Mal erlebt der Spieler die unbarmherzige Spannung und die gnadenlosen Zwangslagen im Leben eines Doppelagenten. Während man den amerikanischen Hauptsitz der Terrororganisation infiltriert, muss man vorsichtig die Konsequenzen seiner Handlung abwägen. Schaltet man zu viele Terroristen aus, droht die Tarnung aufzufliegen. Zögert man zu lange, werden möglicherweise Millionen Menschen sterben.